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邓超/梅杰/王克伟等：揪出胃癌免疫抑制的细胞"元凶"，为治疗打开新思路Gut——[25.8]
① 研究对象与方法：通过单细胞RNA测序和空间转录组学技术，分析24例胃癌患者肿瘤样本，鉴定肿瘤微环境中癌相关成纤维细胞（CAFs）亚群及其对免疫治疗的影响。② 核心发现：鉴定出一类PDE5A+ CAFs，其通过重塑肿瘤微环境促进免疫抑制，是导致胃癌免疫治疗效果不佳的关键因素。③ PDE5A的预后价值：临床数据分析显示，磷酸二酯酶5A（PDE5A）的高表达与胃癌患者较差的总生存期显著相关，且该细胞亚群在晚期肿瘤中富集，可作为预测免疫治疗抵抗的潜在标志物。④ 免疫抑制机制：PDE5A+ CAFs通过激活PI3K/AKT/mTOR通路，上调趋化因子CXCL12分泌，进而通过CXCL12/CXCR4轴招募并“锚定”耗竭性CD8+ TEX+ LAG3+ T细胞，在肿瘤局部形成免疫抑制微环境。⑤ EMT促进与空间屏障：PDE5A+ CAFs可通过重塑细胞外基质，诱导胃癌细胞发生上皮-间质转化；它们在空间上倾向于分布在肿瘤边缘，形成物理屏障，阻碍杀伤性T细胞向肿瘤核心浸润。⑥ 联合治疗策略：动物实验证实，使用PDE5A抑制剂（如伐地那非）能抑制PDE5A+ CAFs功能，当其与抗LAG3免疫疗法联合使用时，可逆转免疫抑制状态，显著增强抗肿瘤免疫反应并抑制肿瘤生长。
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PDE5A+ cancer-associated fibroblasts enhance immune suppression in gastric cancer
2025-10-20 , doi: 10.1136/gutjnl-2025-335794
李孟鸿等：CSN6如何促进胰腺癌化疗耐药？Advanced Science——[14.1]
① 研究对象与方法：本研究采用条件性基因敲除、蛋白质组学分析及多种体内外模型，探究COP9信号体亚基6（CSN6）在胰腺导管腺癌（PDAC）中的功能与机制。② 核心发现：CSN6在PDAC中高表达，与患者不良预后及吉西他滨耐药密切相关，其核心机制在于拮抗DDB1-CUL4相关因子1（DCAF1）介导的核磷蛋白1（NPM1）泛素化，进而促进核糖体生物合成。③ 关键作用机制：CSN6通过促进DCAF1的自泛素化降解，抑制了DCAF1对NPM1的泛素化降解，从而稳定NPM1蛋白，随即激活rRNA转录与核糖体组装，增强了胞苷脱氨酶（CDA）、核糖核苷酸还原酶亚基（RRM1/2）等耐药蛋白的翻译。④ 临床数据关联：临床组织样本分析证实，CSN6与NPM1的蛋白水平呈正相关，且二者共高表达显著预示着患者生存期缩短及不良预后。⑤ 联合治疗策略：使用NPM1抑制剂NSC348884可有效逆转CSN6介导的吉西他滨耐药，并在动物模型中证实，其与吉西他滨联用能协同抑制肿瘤生长且无明显毒副作用。
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CSN6 Promotes Pancreatic Cancer Progression and Gemcitabine Resistance via Antagonizing DCAF1-Mediated Ubiquitination of NPM1
2025-10-20 , doi: 10.1002/advs.202510210
JAMA：复发性艰难梭菌感染医疗前沿JAMA——[55]
① 核心内容概述：本文整合了复发性艰难梭菌感染（rCDI）在流行病学、诊断及分层治疗方面的最新证据，指出rCDI的复发风险随感染次数增加而升高，粪菌移植（FMT）是治疗多次复发患者的有效手段，但需谨慎评估风险，而合理使用抗生素是预防的基础。② rCDI定义与机制：rCDI指在症状缓解并完成治疗后8周内腹泻复发，其核心机制是抗生素等因素扰乱肠道菌群，导致艰难梭菌孢子再萌发或感染新毒株。③ 流行病学特征：美国2022年艰难梭菌感染（CDI）年发病率为116.1/10万，其中社区相关感染高于医疗机构相关感染，约14%-16%的CDI患者会经历首次复发，此后复发风险增至40%-50%。④ 主要危险因素：使用抗生素（尤其克林霉素、氟喹诺酮类等）是首要风险因素；高龄（≥65岁）、免疫功能受损、质子泵抑制剂使用以及感染高毒力菌株会显著增加复发风险。⑤ 诊断方法与挑战：核酸扩增检测（NAAT）虽敏感性高，但特异性低于毒素酶免疫测定（EIA），难以区分定植与感染；欧洲临床微生物与感染病学会（ESCMID）推荐采用敏感筛查结合特异性毒素检测的策略。⑥ 一线治疗方案：对于初次CDI，推荐使用非达霉素，其复发率低于万古霉素；对于首次复发，可选择延长非达霉素疗程或采用万古霉素递减与脉冲给药方案。⑦ FMT应用：复发≥2次的患者推荐FMT治疗，其预防复发有效率可达72%；已有FDA批准的粪菌产品上市，基于菌株库的新型微生物疗法正处临床试验阶段。⑧ 预防措施争议：尽管抗生素二级预防可能对特定高危人群有益，但因缺乏确凿证据和耐药性担忧而不被常规推荐；益生菌在预防中的作用也因研究结果不一而未获指南推荐。
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Recurrent Clostridioides difficile Infections
2025-10-20 , doi: 10.1001/jama.2025.18089
Nature Reviews：宿主与菌群的蛋白酶，如何影响肠道生理和健康？（综述）Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[51]
① 核心内容概述：本综述阐述了肠道胞外蛋白酶作为关键信号分子，通过复杂的信号与调控网络维持肠道生理功能，其平衡失调是驱动多种肠道疾病的核心病理机制。② 信号机制与调控：蛋白酶通过激活前体蛋白、暴露隐秘位点及激活蛋白酶活化受体（PARs）等方式传递不可逆信号；其活性受到转录、翻译后修饰、内源性抑制剂及基质金属蛋白酶（MMPs）的“半胱氨酸开关”等多层级精密调控。③ 关键生理功能：宿主与微生物来源的蛋白酶协同调控食物消化、抗原处理及免疫耐受；并通过维持上皮紧密连接、调节黏液层动态平衡以及塑造微生物生物膜，共同维护肠道屏障功能与微生物群稳态。④ 主要病理作用：蛋白酶稳态失衡与多种疾病密切相关，可通过降解屏障蛋白、激活PARs介导炎症和内脏痛、重塑细胞外基质促进纤维化与肿瘤侵袭，是炎症性肠病（IBD）、肠易激综合征（IBS）等疾病的关键驱动因素。⑤ 新兴治疗策略：针对蛋白酶失衡的治疗策略正在探索中，主要包括开发特异性抑制剂（如elafin）、靶向PARs等下游信号通路、利用工程菌递送蛋白酶抑制剂，并评估以蛋白酶活性作为疾病诊断与分层的生物标志物的潜力。
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Proteases in intestinal health and disease
2025-10-20 , doi: 10.1038/s41575-025-01129-w
Nature子刊：肠菌代谢物IPA如何重塑CD4+ T细胞代谢抗肠炎？Nature Metabolism——[20.8]
① 研究对象与方法：本研究通过筛选肠道菌群相关代谢物，探究其对CD4+ T细胞能量代谢与免疫功能的调控作用。② 核心发现：鉴定出关键代谢物吲哚-3-丙酸（IPA），它通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体β/δ（PPARβ/δ）信号通路，重编程CD4+ T细胞的能量代谢模式，从而发挥抗炎作用。③ CD4+ T细胞代谢重编程：IPA通过激活PPARβ/δ（而非芳香烃受体）通路，上调CD36介导的脂质摄取，优化线粒体嵴结构，促进以脂肪酸氧化（FAO）和氨基酸氧化（AAO）为主的线粒体呼吸，同时抑制糖酵解。④ 免疫表型调控：代谢重编程导致IPA有效抑制促炎性辅助T细胞1（Th1）和Th17亚群的分化，但不影响调节性T细胞（Treg），使免疫反应趋向抗炎表型。⑤ 临床数据关联：炎症性肠病（IBD）患者血清IPA水平显著低于健康人，且与疾病活动度指标呈负相关，提示IPA具有临床治疗潜力。⑥ 体内功能验证：IPA能改善结肠炎小鼠的肠道炎症，且这种保护作用由CD4+ T细胞介导，通过移植经IPA处理的CD4+ T细胞可将保护效果转移至免疫缺陷小鼠。
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Microbial metabolite indole-3-propionic acid drives mitochondrial respiration in CD4+ T cells to confer protection against intestinal inflammation
2025-10-21 , doi: 10.1038/s42255-025-01396-6
低丰度肠菌将乳酸转化为戊酸，影响人体对发酵乳品的代谢响应Microbiome——[12.7]
① 研究设计：本研究结合体外粪便菌群发酵、细菌共培养以及一项对49名超重/肥胖女性进行的饮食干预队列研究，旨在揭示乳制品中的乳糖和乳酸驱动肠道戊酸生成的微生物机制。② 核心发现：巨球菌属（Megasphaera）是部分人群肠道中一种低丰度的关键细菌，它通过“交叉喂养”机制利用乳酸生成戊酸，其存在与否决定了个体对发酵乳制品摄入的代谢响应。③ 体外机制验证：巨球菌属自身无法利用乳糖，但与产乳酸的嗜热链球菌共培养时，能利用后者产生的乳酸高效生成戊酸。④ 人体干预效果：在为期6周的干预中，每日摄入发酵酸奶（skyr）的巨球菌属携带者，其粪便中的戊酸水平显著升高，肠道微生物多样性和链球菌科的丰度也升高。⑤ 菌群互作模式：巨球菌属的存在常与乳杆菌属等产乳酸菌共存，并可能与Anaerobutyricum hallii等其他乳酸利用菌存在竞争关系。⑥ 研究启示：巨球菌属的存在是影响肠道菌群将饮食中的乳糖/乳酸转化为戊酸的关键因素，这为理解和通过饮食干预调节肠道代谢提供了新的视角和潜在靶点。
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Megasphaera contributes to lactate-driven valerate production in the human gut
2025-10-21 , doi: 10.1186/s40168-025-02207-6
陈夏/余光创/何芳杰等：肠菌代谢物DHPAA或可改善多囊卵巢综合征iMeta——[33.2]
① 研究对象与方法：本研究以多囊卵巢综合征（PCOS）患者及小鼠模型为对象，通过整合肠道代谢组学与宏基因组分析，揭示关键代谢物的变化。② 核心发现：肠道菌群衍生的3,4-二羟基苯乙酸（DHPAA）在PCOS中显著减少，补充DHPAA可通过抑制BMP信号通路并下调抗苗勒氏管激素（AMH），改善小鼠PCOS样表型。③ 代谢物来源：DHPAA由肠道菌群降解膳食黄酮类物质生成，其水平受菌群调控，且PCOS患者菌群代谢黄酮生成DHPAA的能力下降。④ 关键菌种作用：在PCOS中丰度降低的唾液链球菌嗜热亚种可通过其β-半乳糖苷酶产生DHPAA，而敲除该酶的菌株则失去了改善PCOS的效应。⑤ 作用机制验证：DHPAA通过抑制BMP信号通路来减少卵巢AMH表达，进而恢复小鼠的卵巢形态、动情周期和激素水平，而BMP抑制剂可复现其保护作用。⑥ 治疗前景展望：DHPAA作为一种肠道菌群衍生的活性代谢物，被认为是PCOS的潜在治疗靶点，未来或可与菌群干预联合以优化治疗策略。
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Gut microbial-derived 3,4-dihydroxyphenylacetic acid ameliorates reproductive phenotype of polycystic ovary syndrome
2025-07-15 , doi: 10.1002/imt2.70065
陈亮/张宏福/汤善龙等：低聚木糖如何通过"菌-肠对话"保护肠上皮？iMeta——[33.2]
① 研究设计：通过猪模型探究膳食补充剂低聚木糖（XOS）对肠道健康的作用机制。② 核心发现：XOS通过富集空肠中的罗伊氏粘液乳杆菌（L. reuteri），抑制氧依赖性凋亡过程，从而改善肠道形态与上皮细胞存活。③ 代谢重塑机制：XOS可抑制线粒体氧化磷酸化与三羧酸循环，降低肠上皮细胞的氧气需求，从而增强其在缺氧环境下的生存能力。④ 关键菌株与代谢物：XOS选择性地扩增了L. reuteri，并通过多组学分析发现其相关的关键代谢物——甘氨鹅脱氧胆酸（GCDCA）可直接抑制上皮细胞凋亡。⑤ 功能性验证：在肠道损伤模型中，单独补充L. reuteri也能够通过调节胆汁酸谱、抑制细胞凋亡来缓解大肠杆菌诱导的肠绒毛损伤。
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Lactobacillus reuteri-mediated dietary xylooligosaccharides enhance jejunal cell survival via suppression of oxygen-dependent apoptotic processes in a pig model
2025-09-13 , doi: 10.1002/imt2.70080
新模型揭示遗传性婴儿致命肠炎的治疗靶点Cellular and Molecular Immunology——[19.8]
① 研究模型构建：本研究构建了一种NLRC4-V341A基因突变条件性敲入小鼠模型，以模拟人类自身炎症伴婴儿期肠炎（AIFEC）的病理过程。② 核心发现：该模型成功再现了AIFEC的关键病理特征，证实了IL-18和肿瘤坏死因子（TNF）阻断疗法的有效性，并意外发现补充葡萄糖也能显著改善疾病表型。③ 模型病理特征：新生期敲入小鼠表现出严重的肠炎、全身性自身炎症及巨噬细胞活化综合征（MAS），导致高死亡率，而成年期诱导的模型则仅表现出轻度肠炎，这与AIFEC的临床病程高度一致。④ 关键发病机制：NLRC4突变体的过度激活会诱导肠上皮细胞发生Gasdermin D（GSDMD）介导的细胞焦亡，并破坏ZO-1等紧密连接蛋白的表达，从而严重损害肠道屏障功能。⑤ 创新治疗策略：基于此模型，研究证实IL-18中和、TNF阻断以及葡萄糖补充均能有效缓解肠道和全身性炎症，显著提高新生小鼠的存活率，为AIFEC的临床治疗提供了新的实验依据。
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An animal model of NLRC4-associated autoinflammation and infantile enterocolitis reveals novel therapeutic strategies
2025-10-20 , doi: 10.1038/s41423-025-01355-x
ctDNA指导晚期大肠癌精准后线治疗，让靶向药再度发挥作用Annals of Oncology——[65.4]
① 研究设计与对象：PARERE研究是一项随机II期试验，纳入经循环肿瘤DNA（ctDNA）筛选为RAS/BRAF野生型的化疗耐药转移性结直肠癌（mCRC）患者，旨在比较帕尼单抗后用瑞戈非尼与相反顺序的疗效。② 核心发现：两种治疗顺序的总生存期（OS）无显著差异（中位OS近12个月），但无论顺序如何，帕尼单抗在客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）上均显著更优。③ 分子筛选作用：在428例筛查患者中，38%因ctDNA检出RAS/BRAF突变而被排除，这些突变与更短的抗EGFR药物停药间隔相关。④ 帕尼单抗疗效：作为一线或二线治疗，帕尼单抗的PFS（4.2 vs 2.4月；3.9 vs 2.7月）和ORR（16% vs 2%；18% vs 0%）均显著优于瑞戈非尼。⑤ 安全性差异：帕尼单抗的主要不良反应为3-4级痤疮样皮疹，而瑞戈非尼则更常见高血压和手足皮肤反应等毒性。⑥ 临床应用价值：ctDNA指导的抗EGFR再挑战是可行的后线策略，尤其适用于停药间隔超过6个月且有肿瘤缩退需求的患者。
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Re-treatment with panitumumab followed by regorafenib versus the reverse sequence in chemorefractory metastatic colorectal cancer patients with RAS and BRAF wild-type circulating tumor DNA: the PARERE study by GONO
2025-10-18 , doi: 10.1016/j.annonc.2025.10.002
中重度克罗恩病先进疗法PK，哪种新药是优选？（荟萃分析）Gastroenterology——[25.1]
① 研究方法与对象：本研究通过系统综述和网络荟萃分析，比较了先进疗法对中重度克罗恩病（CD）的疗效，共纳入28项诱导治疗和22项维持治疗试验，并根据患者既往是否接受过生物制剂治疗进行分层分析。② 核心结论：对于生物制剂初治患者，多种先进疗法均能有效诱导临床缓解；而对于经治患者，IL-23p19抑制剂（如瑞莎珠单抗、古塞奇尤单抗）、JAK抑制剂（乌帕替尼）及特定的TNF拮抗剂（阿达木单抗）则显示出更优的疗效。③ 初治患者药物比较：在诱导缓解方面，阿达木单抗和乌司奴单抗的疗效优于培塞利珠单抗，且可能优于乌帕替尼。④ 经治患者药物比较：对于经治患者的诱导缓解，瑞莎珠单抗和古塞奇尤单抗的疗效优于维多珠单抗和乌司奴单抗。⑤ 维持治疗疗效差异：在维持缓解试验中，瑞莎珠单抗和古塞奇尤单抗对经治患者的效果优于乌司奴单抗，但在初治患者中各药物间无显著差异。⑥ 药物安全性评估：各先进疗法的严重感染风险相似，但特定剂量的古塞奇尤单抗方案引发的严重不良事件风险低于英夫利昔单抗和维多珠单抗等药物。⑦ 研究核心启示：本研究的结果强调，既往生物制剂暴露史是指导后续治疗选择的关键因素，不同作用机制的药物在初治和经治患者中的相对疗效存在显著差异。
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Comparative Efficacy of Advanced Therapies for Management of Moderate-to-Severe Crohn's Disease: 2025 AGA Evidence Synthesis
2025-10-20 , doi: 10.1053/j.gastro.2025.08.032
膳食中链甘油三酯如何调控代谢？（综述）Trends in Endocrinology and Metabolism——[12.6]
① 核心观点概述：饮食来源的中链甘油三酯（MCTs）通过独特的吸收和代谢途径，有效改善血糖稳态、能量平衡和脂质谱，对心血管功能具有潜在益处，且其效果与脂肪酸链长密切相关。② 吸收代谢途径：MCTs在肠道水解后直接经门静脉入肝，迅速氧化并促进生酮，这与需经淋巴系统吸收的长链甘油三酯（LCTs）截然不同；其中C12:0的代谢特性部分趋近于LCTs。③ 血糖调节作用：MCT摄入能改善胰岛素敏感性并降低餐后血糖，对2型糖尿病患者尤为有益，其机制包括增强胰岛素分泌和高效的肝脏生酮作用，且C8:0的效果显著优于C12:0。④ 血脂与肝脏健康：MCTs对血脂总体影响偏中性，但C12:0可能增加低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）；MCTs可改善高甘油三酯血症，但对肝脏脂肪沉积的长期效果不一，其影响与链长和剂量密切相关。⑤ 能量平衡与体重：MCTs能将餐后能量消耗提升5-15%并增强饱腹感，从而有助于适度的体重和脂肪减少，此效果在超重个体中更为明显，并涉及肝脏GDF15等信号分子。⑥ 心血管潜在益处：MCTs通过促进生成酮体为心肌提供替代能源，有望增强心肌收缩力；此外，摄入C8:0可提升促红细胞生成素（EPO）水平，或有助于改善心血管病相关的贫血。⑦ 关键信号通路：MCTs通过激活肝脏CREBH-FGF21轴调控脂代谢，并直接作用于GPR84/40等受体，同时经由肠-肝轴调节肝脏因子（如FGF21和GDF15）释放，实现多通路协同的代谢调控。
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Dietary medium-chain triacylglycerols in metabolic regulation
2025-10-20 , doi: 10.1016/j.tem.2025.09.010
JAMA子刊：健康食品代金券能否有效控制糖尿病控制？JAMA Internal Medicine——[23.3]
① 研究设计与对象：一项加拿大多中心随机对照试验，纳入390名患有糖尿病或糖尿病前期且存在食物不安全的成人，随机分配至每月领取65-85加元食品券的干预组或对照组，以评估该干预对糖尿病控制的影响。② 核心发现：为期6个月的食品券干预未能显著降低患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平，但确实增加了他们自我报告的蔬菜水果摄入量，并改善了其食物安全状况和总体健康感知。③ 主要临床结果：与对照组相比，干预组的HbA1c水平在6个月后的变化差异无统计学意义（平均差异-0.18%），在调整了基线HbA1c、年龄、性别等多个因素后，这一差异依然不显著。④ 关键次要结果：干预显著提升了患者每日摄入蔬菜（≥2次比例：44.7% vs 21.5%）和水果（≥2次比例：42.6% vs 22.7%）的频率，并改善了自我报告的食物不安全状况，但未能影响财务安全，也未改变血清β-胡萝卜素和抗坏血酸等客观营养指标。⑤ 亚组分析：探索性亚组分析提示，食品券对接受社会援助的患者（P=.04）可能更有效。⑥ 局限性：食品券价值可能因通货膨胀而不足，且部分积极结果依赖于可能存在偏倚的自我报告数据。
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Voucher for Healthy Foods and Diabetes Control: A Randomized Clinical Trial
2025-10-20 , doi: 10.1001/jamainternmed.2025.5420
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